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    Plinabulin是海洋来源的小分子,是BeyondSpring的主要资产,目前正处于后期临床开发中,作为非小细胞肺癌(NSCLC)的抗癌疗法和用于预防化学疗法诱发的中性粒细胞减少症(CIN)。

  • 作用机理

    最近,Plinabulin结合并影响人体细胞内蛋白质微管蛋白的功能,并且与所有其他批准的或先进的微管蛋白靶向剂均存在显着差异。微管蛋白在细胞内部聚集或聚合形成称为微管的链,这些微管在不同的细胞中具有不同的功能。因此,用品林霉素破坏微管在体内不同细胞类型中具有不同的作用。而且,即使在同一细胞中,由于与微管蛋白的结合不同,不同的微管靶向剂也可能具有非常不同的作用。

    在免疫系统的树突状细胞中,该树突状细胞捕获并呈递外源抗原以诱导T细胞攻击并杀死表达突变蛋白的癌细胞,使用Plinabulin靶向微管可激活一种名为GEF-H1的蛋白质,从而增强树突状细胞激活T-细胞的能力。细胞。据认为,这种作用有助于Plinabulin缩小肿瘤并增加患者存活率的能力。相反,在肿瘤细胞中,用Plinabulin破坏微管会降低细胞增殖并导致细胞自杀,包括在KRAS野生型和KRAS突变癌细胞中。重要的是,尽管吡那布林对树突状细胞和肿瘤细胞具有非常不同的作用,但据认为这两种作用均有助于临床上报道的吡那布林的抗癌作用。

    除了具有抗癌作用外,临床和非临床测试还证明了Plinabulin对化疗诱导的中性粒细胞减少症(CIN)具有显着的积极作用,CIN是化疗剂量减少和毒性的主要来源。 Plinabulin抗CIN益处的潜在机制与基于CIN,G-CSF的治疗剂的护理标准不同。临床和非临床数据表明,Plinabulin可增强骨髓中原始干/祖细胞的数量,而原始干/祖细胞是血液(包括嗜中性粒细胞)中成熟免疫细胞的来源。因此,靶向微管对干/祖细胞数量的影响可能会显着促进吡那布林的抗CIN益处。重要的是,Plinabulin令人印象深刻且独特的临床优势超出了抗癌和CIN的范畴。普纳布林还显示出减轻化疗诱导的血小板减少症(血小板)的证据,并且当与CIN联合治疗时,几乎可以预防基于G-CSF的疗法引起的骨痛。目前尚不知道受Plinabulin影响并导致G-CSF引起的骨痛急剧减少的细胞。

    这种高度差异化的作用机制已在Cell杂志(包括Chem和Cell Reports)上发表。下面的链接。


  • 参考文献

    1Chang et al., 2008 Mol Biol Cell ; Kashyap et al., 2018 submitted.
    2 Zhang et al., 2005 Mol Cell Biol .
    3 Keystone Meeting, Mar 2017; Kashyap et al. 2018 submitted.
    4 Singh et al., 2011 Blood.
    5 Keystone Meeting, Mar 2017; Unpublished findings: University of Basel.
    6 Keystone Meeting, Mar 2017.
    7 Suwa et al., 2000 Am J Physiol Heart Circ Physiol ; Ghosh et al., 2018 ACR Annual Conference; Blayney et al., Society of Leukocyte Biology abstract submitted.
    8Asensi et al., 2004 Infection and Immunity .

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